Multi-SIM X先进超分辨显微成像技术推动药学研究新突破
背景
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癌症是对人类健康构成威胁的疾病之一，传统化疗药物仍然是癌症治疗的核心手段，但其局限性会在治疗过程中逐渐暴露，比如生物利用度低及肿瘤选择性差等。因此开发能够靶向和智能释放化疗药物的药物传递系统是当前癌症治疗研究的关键领域。
酸敏感连接键在靶向传递化疗药物方面显示出巨大潜力，主要是因为酸敏感键修饰的药物可以在循环系统中保持稳定，但在进入肿瘤微环境（酸性环境）时释放，从而降低对正常细胞和组织的细胞毒性，最大限度地减少毒副作用，提高药物的生物利用度、增强疗效和降低全身毒性。
现存问题
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然而，现有的酸敏感连接键仍存在一些缺陷。例如，腙键和亚胺键在正常生理条件下也会部分断裂，烯醚键由于氧原子上的孤电子对与双键上的π电子形成p-π共轭效应，使其C-O键能较高，导致其酸敏感性较低，而原酸酯键的合成较为困难。因此，设计一种酸敏感性更灵敏、应用范围更广且合成更为简便的连接键显得尤为重要。
科研突破
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2024年12月11日，成都中医药大学药学院鲁军教授团队与四川三联新材料有限公司陶飞燕教授发表了题为“Hydroxyl-based acid-hypersensitive acetal ester bond: Design, synthesis and the application potential in nanodrugs”的研究论文。这篇文章探讨了一种新型的羟基酸超敏缩醛酯键的设计、合成及其在纳米药物中的应用潜力。
科研成果
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通过新的设计思路与化学合成方法，该科研团队成功合成了一种新型的缩醛酯键，缩醛酯键是一种动态共价键，具有在酸性条件下快速水解的特性，这使其在药物递送系统中具有潜在的应用价值。并通过实验验证了该缩醛酯键在不同酸性条件下的水解速率和稳定性，结果该缩醛酯键表现出优异的酸敏感性，在酸性环境中能够快速水解，释放出连接的药物分子。
应用部分
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为了进一步探索缩醛酯键在药物传递中的潜力，作者用缩醛酯键连接紫杉醇（PTX）后，将其与线粒体靶向配体—一种阳离子香豆素衍生物（COU）结合，形成PTX-COU，并发现其可以自组装成纳米颗粒。随后，通过体外和体内实验研究了PTX-COU的药物释放和抗肿瘤活性。
Multi-SIMX在该研究中的重要推动作用
科研团队利用Multi-SIM X智能超分辨率显微镜进行了长时间采集以验证缩醛酯键在细胞内的断裂情况。通过40分钟长时程超分辨的动态成像，能清晰看到PTX-COU进入溶酶体、线粒体及进入溶酶体后再靶向线粒体的过程。
Multi-SIM X成像结果 1
PTX-COU进入细胞后呈点状分散在细胞质中，绿色荧光较弱；
图注：最初，PTX-COU呈现出绿色点状分布信号
Multi-SIM X成像结果 2
将PTX-COU加入细胞第9分钟时，PTX-COU进入溶酶体，在溶酶体pH为4.5-5.5的条件下，缩醛酯键发生断裂，释放出PTX和COU；
Multi-SIM X成像结果 3
PTX-COU加入细胞20分钟后，释放出的COU开始靶向线粒体，随着时间的推移，COU靶向到线粒体的数量逐渐增多，同时，绿色荧光也显著增强，进一步证明了缩醛酯键在溶酶体酸性条件下发生断裂并释放出紫杉醇原药。
Multi-SIM X在该工作中为新设计的纳米药物在细胞内的性能测试提供了优秀的成像平台，特别是在利用酸性微环境进行药物递送方面具有重要的参考价值，推动了功能性材料领域的进一步发展。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523424010353
